A função endócrina ovariana é regulada pelo eixo hipotálamo-hipofisário-ovariano (HHO), a partir da secreção das gonadotrofinas hipofisárias LH e FSH, que por sua vez estão sob controle da secreção pulsátil de GnRH hipotalâmico. Uma série de fatores hormonais e neuroendócrinos modulam positiva ou negativamente a secreção pulsátil de GnRH, em especial o retrocontrole exercido pelos esteróides gonadais e pelas gonadotrofinas.

A avaliação do eixo HHO representa, para o clínico, um instrumento de funções múltiplas que permite confirmar o diagnóstico das amenorréias, auxilia no estudo da infertilidade e aprofunda a compreensão da fisiopatologia de inúmeras disfunções que se acompanham de distúrbios da ovulação.

Tecnicamente, a avaliação hormonal sofreu grandes progressos nos últimos 20 anos, graças ao desenvolvimento de métodos de radioimunoensaio (RIE) e mais recentemente ensaio imunoradiométrico (IRMA) e fluoroimunoensaio para determinação de níveis plasmáticos de hormônios peptídicos e esteróides. Não obstante, é importante considerar que a especificidade do anticorpo utilizado, que pode reagir com outros hormônios, determina a precisão dos resultados. Além disso, a atividade biológica (bioatividade) nem sempre corresponde na mesma proporção com a atividade imunológica (imunoatividade, que é utilizada nos kits

comerciais) e, em alguns casos, um hormônio detectado por RIE pode não apresentar atividade biológica (por exemplo, algumas formas de PRL de maior peso molecular, presentes em casos de macroprolactinemia, que não tem significado funcional).

Com relação à avaliação anatômica, os progressos são ainda mais significativos e recentes, tanto em relação aos exames de radioimagem quanto aos procedimentos videolaparoscópicos.

A história e o exame físico são fundamentais para direcionar o diagnóstico em qualquer circunstância, assim como os métodos de avaliação anatômica. Nesta seção serão abordados também os exames hormonais basais e alguns testes de avaliação funcional do eixo HHO.

AVALIAÇÃO CLÍNICA

Neste tipo de avaliação, a própria mulher é o espelho da ação biológica dos esteróides sexuais, em conseqüência da função do eixo reprodutivo. Procuramos, através da anamnese e exame físico, a expressão final do mesmo, ou seja, os efeitos dos esteróides sexuais nos órgãos efetores. Podemos ter assim uma idéia global da função reprodutiva e, depender da fase da evolução biológica da mulher, localizarmos patologias de alguns setores.

Na puberdade, tem importância observar a cronologia dos caractere sexuais secundários, bem como o aparecimento da primeira menstruação (menarca) e o padrão menstrual após a mesma. O aparecimento dos caracteres sexuais secundários antes dos oito anos de idade e compatíveis com o sexo sugere puberdade precoce isossexual, geralmente por maturidade precoce e indevida do eixo reprodutivo, em conseqüência de perturbação dos seus mecanismos de controle, de causa idiopática. Por outro lado, o aparecimento dos caracteres sexuais precoces e compatíveis com o sexo oposto sugere puberdade precoce heterossexual por inundação androgênica de causa ovariana ou adrenal. As irregularidades menstruais pubertárias indicam alteração da ovulação (anovulação c insuficiência lútea) por imaturidade funcional hipotalâmica. Os caracteres sexuais (desenvolvimento de mamas, crescimento estatural, pilificação, contorno corporal feminino) ausentes ou hipodesenvolvidos indicam hipoestrogenismo, que pode ser por causa ovariana ou hipotálamo-hipofisária.

Durante o menacme, tem importância observarmos as características dos ciclos menstruais, pois a sua regularidade nos indica uma boa função do eixo HHO, com boa probabilidade de ciclos ovulatórios. As irregularidades do ciclo menstrual, quer seja o encurtamento do ciclo (menos de 25 dias) ou seu espaçamento (maior que 35 dias), indicam função ovariana alterada em conseqüência a uma distinção em algum ponto do eixo reprodutivo.

O aumento da pilificação, oleosidade da pele, acne e manifestação de virilização, indicam produção androgênica aumentada, que pode ser devido a uma alteração do eixo HHO, cuja origem deve ser pesquisada por exames complementares.

Na pré-menopausa, na qual predominam as irregularidades menstruais, a disfunção do eixo é devida a uma falência folicular primária e modificações da resposta dos folículos remanescentes aos hormônios tróficos, havendo carência estrogênica e progestacional, que são características desta fase, culminando com a última menstruação (menopausa) e sinais e sintomas da insuficiência estrogênica (manifestações vasomotoras, neuropsíquicas, atróficas, metabólicas e degenerativas).

Têm importância ainda, na avaliação clínica do eixo reprodutivo, os testes hormonais da progesterona e do estrogênio.

TESTES FUNCIONAIS

Teste da Progesterona

Trata-se de um teste simples que pode ser realizado em casos de amenorréia e oligomenorréia. A base fisiológica do teste pressupõe que a administração de um progestogênio acarreta, quando de sua suspensão, uma hemorragia de privação, desde que os níveis endógenos de estradiol permitam o crescimento prévio do endométrio. Utiliza-se o acetato de medroxiprogesterona, 100mg/dia, cinco a dez dias; a resposta positiva corresponde ao sangramento (três a dez dias após a parada da medicação) e a resposta negativa à ausência de sangramento. A resposta positiva indica, portanto, de forma indireta, níveis estrogênicos normais, bem como função gonadal e gonadotrófica presente, embora não cíclica.

Teste do Estrogênio

Este teste é utilizado nos casos de amenorréia, onde o teste da progesterona foi negativo. Deve-se utilizar estrogênios conjugados 1,25mg/dia, ou etinil-estradiol 50mg, durante 21 dias, associado nos últimos dez dias com acetato de medroxiprogesterona 10 mg/dia. A interpretação da resposta é semelhante ao teste com progestogênio isolado: resposta positiva corresponde a sangramento e resposta negativa a ausência do mesmo. A resposta positiva é mais um dado a favor de insuficiência em estrogênios. A resposta negativa, entretanto, sugere defeito no trato genital. Nas amenorréias secundárias com teste negativo, a causa mais freqüente é a presença de sinéquias uterinas.

AVALIAÇÃO COMPLEMENTAR

Pode ser dividida em testes biológicos e dosagens hormonais.

Testes Biológicos

São exames, através dos quais podemos detectar a ação biológica dos esteróides sexuais nos efetores genitais, como a vagina, a cérvice uterina e o endométrio, assim como no efetor cerebral (ação termogênica da progesterona). Entre eles podemos destacar:

1) Citologia Hormonal Vaginal

A análise das células vaginais nos orienta, através do índice de maturação (presença de células superficiais e índice cariopicnótico), se está havendo produção estrogênica e, portanto, maturação folicular. A presença da progesterona (fase pós-ovulatória) se traduz através do aumento das células intermediárias aglutinadas. No caso de coletas seriadas ao longo do ciclo menstrual, podemos avaliar se houve ovulação, através da mudança da citologia após o 14^o dia do ciclo (efeito progestacional).

2) Observação da Cérvice Uterina e do Muco Cervical

Analisando-se a abertura do canal cervical e as características físicas do muco cervical (quantidade, filância e cristalização) ao longo do ciclo menstrual, poderemos inferir se está havendo produção estrogênica ou se ocorreu ovulação (escore cervical - índice de Insler).

3) Biópsia de Endométrio

A biópsia seriada pode nos orientar se está havendo proliferação endometrial adequada e, portanto, estímulo estrogênico em conseqüência de maturação folicular ou, se houve ovulação (mudança do padrão proliferativo para secretor por ação da progesterona). Do ponto de vista prático, recomenda-se uma única biópsia no período pré-menstrual em torno do 26^o dia do ciclo.

4) Curva de Temperatura Basal (TB)

Após a ovulação a progesterona secretada pelo corpo lúteo eleva a temperatura basal de 0,5 a 1^oC. Isto se reflete pelo estudo da temperatura bucal, medida ao acordar, antes de qualquer atividade e que permite verificar: a) a presença de curva bifásica sugerindo ovulação e o moem-to desta no ciclo; b) sua qualidade - a elevação deve ser clara, às vezes precedida por uma inflexão e deve se manter em platô mínimo de 10 dias. Uma elevação tardia e/ou progressiva, ou ainda, curta sugerem um corpo lúteo de má qualidade. Este exame só deve ser realizado em pacientes que ciclam. É simples, pode ser considerado um bioensaio da progesterona, dá uma informação global e dinâmica sobre o ciclo e serve de referência para a interpretação dos resultados hormonais.

Dosagens Hormonais

Podemos dividir as dosagens hormonais em estáticas e dinâmicas. As primeiras, aquelas que iremos abordar nesta exposição, definem os níveis basais de secreção hormonal e suas variações horárias, diárias e mensais. Recomenda-se que a coleta de amostras sangüíneas sejam efetuadas na fase folicular inicial (primeiros sete dias do ciclo) naquelas pacientes que ciciam e a qualquer momento nas amenorréicas. Ressalta-se que a dosagem da progesterona deve ser realizada apenas nas pacientes que ciciam, durante a fase luteal máxima. As dosagens dinâmicas dizem respeito ao uso de substâncias que estimulam ou deprimem um determinado setor do eixo reprodutivo, permitindo definir o local e a fisiopatologia das alterações do mesmo, que são responsáveis por disfunção ovariana ou hipotálamo-hipofisária. São abordadas no capítulo seguinte.

Dosagens Hormonais Basais

Gonadotrofinas

A determinação de uma amostra de LH e FSH por RIE é um método sensível e específico, mas pode apresentar alguns problemas de interpretação. Do ponto de vista metodológico, vários kits comerciais estão disponíveis, utilizando diferentes anticorpos. Assim, devem ser sempre considerados os valores normais do laboratório ou do serviço que realiza o exame. Por outro lado, deve-se ter em mente que uma dosagem única reflete apenas um instante da secreção de gonadotrofinas. Considerando que esta secreção é pulsátil, horária, a dosagem de LH e FSH será apenas informativa quando seus valores forem claramente alterados:

1. LH e FSH elevados (principalmente FSH > 2OmUI/ml) sugere defeito primário ovariano. Para o climatério os valores de FSH geralmente são superiores a 40 mUI/mI.

2. Níveis normais ou reduzidos em relação aos valores de referência dos laboratórios sugerem origem hipotálamo-hipofisária.

3. LH elevado e FSH normal ou reduzido, com relação LH/FSH maior que 2, deve-se lembrar da anovulação crônica por retrocontrole impróprio (síndrome dos ovários policísticos - SOP). Embora este aumento de relação LH/FSH seja o mais freqüente, em 30% dos casos pode ser normal (entre 1 e 2).

PRL

Esta dosagem é fundamental no diagnóstico etiológico dos distúrbios menstruais e amenorréia com ou sem galactorréia. Pode ser importante também na avaliação dos estados hiperandrogênicos. Considerando sua elevação em condições de estresse é aconselhável que a coleta seja realizada após um período inicial de repouso de pelo menos vinte minutos. Níveis elevados de PRL devem ser confirmados em pelo menos duas ocasiões (vide seção de hiperprolactinemia).

Estrogênios

Durante a vida reprodutiva (menacme), o estradiol (E2) é o principal estrogênio produzido pelos ovários. Na pós menopausa, a estrona (E1) adquire maior importância por ter origem na conversão periférica (pele, tecido gorduroso, etc.) de androgênios. Assim no menacme a relação E2/E1 é >1 enquanto que no climatério é <1

A dosagem do E2 apresenta uma vantagem, que é sua especificidade ovariana exclusiva. Entretanto, em algumas circunstâncias, esta determinação tem pouco interesse, uma vez que a ação estrogênica sobre os tecidos-alvos pode ser avaliada clinicamente e através do muco cervical, cito-hormonal e biópsia de endométrio. Além disso, o teste da progesterona, quando seguido de sangramento, confirma indiretamente níveis normais de estradiol. Em outros casos, entretanto, a dosagem do estradiol fornece um dado quantitativo valioso, como no caso das amenorréias hipotalâmicas, tumores secretores de estrogênios, retardo e precocidade sexual.

As dosagens de E1 se restringem a algumas situações especiais em pacientes climatéricas submetidas à terapêutica de reposição hormonal.

progesterona e Derivados

A dosagem da progesterona pode ser utilizada como um critério de avaliação qualitativa de ovulação, preferencial mente associada à curva de temperatura bucal. Níveis plasmáticos >10 ng/ml indicam ovulação e valores entre 3 e 10 ng/ml sugerem uma fase lútea inadequada. É importante ressaltar que a curva de secreção da progesterona na fase lútea é variável de paciente para paciente, dependendo em grande parte do momento da ovulação. Assim, uma coleta única pode não coincidir com o período de maior secreção de progesterona (em torno do oitavo dia após a elevação da temperatura). Portanto, é preferível que a paciente colha amostras a cada três ou quatro dias durante a fase luteal para dosagens individuais de progesterona, ou uma dosagem única com o pool das três amostras.

A 17-a -hidroxi-progesterona tem uma curva de secreção que é paralela àquela da progesterona. Embora seus níveis estejam bastante alterados nos casos de hiperplasia adrenal congênita por déficit de 21 hidroxilase, seus níveis podem aumentar, não tão intensamente, nos casos de hiperfunção ovariana hiperandrogênica.

Androgênios

A dosagem dos androgênios exprime também a função do compartimento ovariano do eixo HHO. O ovário normal, como a adrenal, produz e secreta os três principais androgênios: testosterona, androstenediona e dehidroepiandrosterona, sendo os dois primeiros 05 de maior importância. Os níveis circulantes da testosterona são devidos aos ovários e adrenais (25% cada um) e à transformação periférica hepática (50%). Seus valores oscilam durante o ciclo menstrual, tendo um pico no meio do ciclo relacionado com a descarga de LH.

A androstenediona (A) tem níveis plasmáticos devido à produção ovariana e adrenal em partes iguais (50%). Seus níveis oscilam em reIação à hora do dia, devido ao ritmo circadiano da adrenal e, em relação ciclo menstrual, devido à função ovariana (pico do LH).

Os níveis circulantes do sulfato de deidroepiandrosterona (DHEA-S) são quase que totalmente oriundos das adrenais.

Assim, T entre 80 e 200 ng/dl, ou A acima de 300 ng/dl, em mulheres com oligomenorréia, nos faz suspeitar de anovulação crônica por retrocontrole impróprio. T normal, em presença de pilificação aumentada, ciclo eumonorréico, induz-nos a pensar em hirsutismo idiopático. T aumentada intensamente (acima de 200 ng/dl) e/ou A acima de 50 ng/dl faz a suspeita de tumor de ovário ou adrenal, necessitando diagnóstico por imagem (tomografia, ultra-sonografia e cateterismo venoso).

Aumento dos níveis da DHEA-S sugerem doença de adrenal e quando ultrapassam 7.OOO mg/dl deve-se afastar a possibilidade de tumor adrenal.

AVALIAÇÃO POR IMAGEM

Do ponto de vista anátomo-funcionaI em algumas situações pode ser necessária a avaliação complementar com métodos de radioimagem.

Avaliação do Eixo Hipotálamo-Hipólise

Inclui o radiodiagnóstico (raios X), a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética nuclear (RMN) da sela túrcica e região hipotalâmica.

Avaliação Ovariana

Em relação aos ovários, a ultra-sonografia, quando seriada, nos indica se está havendo crescimento folicular e se ocorreu postura ovular, dando-nos, portanto, uma idéia indireta da função do eixo HHO.

Da mesma forma, através da análise da espessura do eco endometrial ao longo do ciclo, podemos inferir a respeito da ação estrogênica no útero e, portanto, da função ovariana.

Na pós-menopausa o eco endometrial isolado, para verificação da espessura do endométrio, auxilia no diagnóstico precoce das lesões endometriais (pólipos, hiperplasias e adenocarcinoma).

Avaliação Adrenal

Visa basicamente o diagnóstico de hiperplasias ou neoplasias, utilizando-se preferencialmente a TC e RMN.