SINONÍMIA

Anovulação crônica, síndrome de Stein e Leventhal, doença micropolicística dos ovários.

CONCEITO

Anovulação por retrocontrole impróprio refere-se à condição caracterizada pela falha repetida (crônica) da ovulação, provocada por interferência nos mecanismos que regulam o eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HHO).

Traz como conseqüências distúrbios menstruais tipo oligomenorréia, amenorréia ou mesmo sangramento uterino disfuncional, estabelecendo-se, logo após a menarca, hirsutismo e/ou acne e infertilidade.

INCIDÊNCIA

Difícil de ser avaliada na população geral. Sabe-se que é responsável por cerca de 20 a 30% dos casos de infertilidade feminina.

ETIOLOGIA

É importante enfatizar que são inúmeras as situações que podem levar à anovulação crônica, portanto, sua etiologia é múltipla.

A ovulação depende de uma delicada interação do eixo HHO, envolvendo emoções, neurotransmissores (principalmente dopamina, noradrenalina, serotonina e endorfinas), fatores liberadores hipotalâmicos (GnRH e TRH), gonadotrofinas, PRL, prostaglandinas, esteróides sexuais, proteínas transportadoras dos esteróides sexuais (SHBG), proteínas transportadoras do fator de crescimento insulinóide I (IGFBP), enzimas específicas que atuam em cada passo da esteroidogênese ovariana e adrenal, receptores intracelulares e de membrana, relações autócrinas e parácrinas mediadas por diversos fatores de crescimento e citocinas, além de uma adequada função tireoidiana e hepática. Importante também um peso ideal, nem mais nem menos.

Uma alteração em qualquer em destes fatores poderá interferir nos mecanismos que regulam o retrocontrole do eixo HHO, levando a uma secreção inadequada de gonadotrofinas e esteróides ovarianos, que culminará na anovulação crônica e consequentemente formação de ovários policísticos.

FISIOPATOLOGIA (ESQUEMA 3)

Alterações na secreção de GnRH ou uma resposta inadequada a esse leva a um aumento na liberação de LH e/ou uma diminuição da secreção de FSH.

Os baixos níveis de FSH estimularão um crescimento limitado de uma série de folículos, que pela própria deficiência do FSH, não chegarão nunca ao estágio de folículo maduro. Permanecerão com um diâmetro de 5 a 8mm e se acumularão abaixo da albugínea, dando ao ovário um aspecto policístico. Tais folículos permanecerão subcapsulares por um certo período, até que entrem em atresia. A medida que os folículos regridem, novos irão surgindo e substituindo os anteriores, mantendo assim o aspecto policístico. As células da teca destes folículos atrésicos serão reincorporadas ao estroma de onde se originaram e, juntamente com estes, sob o estímulo tônico do LH, continuarão a produzir os esteróides que são próprios desse compartimento (androstenediona e testosterona). Estes androgênios exercerão efeitos intra-ovarianos, provocando o espessamento da albugínea, interferindo na esteroidogênese e acelerando atresia folicular. Exercerão também efeitos extra-ovarianos, como as manifestações clínicas de hiperandrogenismo, a diminuição da SHBG, a conversão periférica em estrogênios que irão intervir nos mecanismos de retrocontrole, aumentando a sensibilidade da resposta do LH ao GnRH. Inibirão também, juntamente com a inibina dos folículos subcapsulares, o FSH, estabelecendo-se assim um círculo vicioso.

Este bombardeio crônico de LH, potencializado pela ação da hiperin-sulinemia e dos fatores de crescimento insulina Símile I e II- IGF-I e IGF-II (atuando a nível local modulando os receptores de LH, e também a nível central alterando a secreção de GnRH), provocará uma hiperplasia do estroma ovariano resultando no aumento do volume do mesmo.

As conseqüências morfológicas da anovulação crônica se expressarão invariavelmente pela formação de ovários policísticos e pela proliferação persistente do endométrio podendo chegar à hiperplasia ou mesmo ao adenocarcinoma.

DIAGNÓSTICO

Diagnosticar anovulação crônica é extremamente fácil. A anovulação em si poderá ser resultado de simples distúrbio disfuncional do eixo HHO, como poderá ser manifestação precoce de patologias graves que podem levar a paciente ao óbito.

Quadro Clínico

• Distúrbio menstrual desde a menarca, tipo oligomenorréia e amenorréia.
• Hemorragia uterina disfuncional.
• Hirsutismo.
• Acne.
• Obesidade.
• Infertilidade.

Exames Complementares

Avaliar custos e benefícios para definir quais exames serão realmente solicitados, de acordo com os sinais e sintomas predominantes. Em toda investigação funcional do ovário devem ser solicitados de início dosagem de PRL e TSH, em todos os casos.

Pacientes em Amenorréia

• Teste do progestogênio (10 mg de acetato de medroxiprogesterona por 7 a 10 dias).

Considerado positivo quando a paciente sangra.

Teste positivo com PRL e TSH normais estaremos diante de uma anovulação por retrocontrole impróprio. Nestes casos são dispensáveis as dosagens de FSH, LH e sua relação, pois não influenciam na terapêutica.

Quando a paciente não sangra, seguir a propedêutica da amenorréia (ver capitulo específico).

Paciente com Oligomenorréia

Oligomenorréia já sugere anovulação crônica. Pode-se utilizar qualquer método que comprove a presença ou ausência de ovulação.

• Curva de temperatura basal.
• Progesterona, colhida no mínimo 20 dias após sangramento.
• Biópsia de endométrio, colhida no início do sangramento.

Pacientes com Manifestações de Hiperandrogenismo

As dosagens dos androgênios são indispensáveis somente quando as pacientes apresentam quadro acentuado de hirsutismo e/ou virilização. Nessas eventualidades deve-se pensar na possibilidade de tumores virilizantes, embora raros. Dosar:

• Testosterona total, que é considerada um marcador biológico da
• função androgênica ovariana.
• Sulfato deidroepiandrosterona (S-DHEA), que é considerado um
• marcador biológico da função androgênica da supra-renal.
• 1 7-hidroxiprogesterona (1 7-OHP), indicada especialmente nas pacientes que desejam engravidar, visando identificar uma hiperplasia adrenal congênita de manifestação tardia, que poderia ser tratada com corticóide, prevenindo eventual efeito virilizante sobre um feto feminino, caso o mesmo tenha uma deficiência da C21 hidroxilase.

Observação: as dosagens de androstenediona e de diidrotestosterona não se justificam por não serem específicas de uma ou outra fonte produtora de androgênio.

Pacientes Obesas

Devemos nos alertar para associação hiperinsulinemia conseqüente a resistência à insulina, hiperandrogenismo e acantosis nigricans (síndrome de HAIR-AN).

Nessas pacientes podemos solicitar o GTT (teste tolerância à glicose).

Diagnóstico por Imagem

Ultra-sonografia Transvaginal

Dispensável para o diagnóstico de ovários policísticos. Entretanto é importante para avaliação de patologias endometriais e anexiais.

Laparoscopia

Dispensável para o diagnóstico de anovulação por retrocontrole impróprio.

TRATAMENTO (ESQUEMA 4)

Será dirigido à causa da anovulação.

Se a PRL estiver aumentada o tratamento será a bromocriptina ou lisurida. Se a paciente for obesa, o primeiro passo será reduzir o peso.

Não cabe aqui discutir todas as patologias relacionadas com a anovulação, nem seus tratamentos específicos. Suficiente afastar estas causas e centrar na anovulação crônica por retrocontrole impróprio.

O primeiro passo será identificar os objetivos da paciente: tratar o hirsutismo, a obesidade, a infertilidade?

Mulheres com vida Mulheres sem vida

Indução da Ovulação

Citrato de clomifeno de 50 a 150 mg/dia, do 5^o ao 9^o dia do ciclo.

Caso não responda, utilizar outras drogas indutoras da ovulação (ver protocolo próprio).

Anticoncepção Oral

Nos casos de mulheres com hirsutismo, dar preferência à associação de citrato de ciproterona (2 mg) e etinilestradiol (35 m g). Na ausência de resposta satisfatória ver protocolo de hirsutismo.

Progestogênio

Acetato de medroxiprogesterona: 10 mg/dia, do 15^o ao 24^o dia do ciclo.

Ciclos Substitutivos

Associações tipo:

Valerato de estradiol (2 mg) + levonorgestrel (0,25 mg) por 21 dias.

Valerato de estradiol (2 mg) + acetato de ciproterona (2 mg) por 21 dias.