CONCEITO

São diversas as entidades que coexistem com níveis alterados de prolactina (PRL) e que podem acarretar múltiplas manifestações clínicas.

A PRL é um hormônio polipeptídico, sendo secretado basicamente pela adeno-hipófise e pelo endométrio decidualizado. Na circulação sangüínea há quatro formas de moléculas de PRL em condições normais, tendo maior atividade aquela de peso molecular de 25.000 a 30.000 kDa.

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO

O hipotálamo controla a secreção de PRL pelos lactotrofos da hipófise, através de ação predominantemente inibitória da dopamina. A dopamina é sintetizada nos neurônios tuberoinfundibulares, sendo liberada na circulação porta-hipofisária, e atinge os lactotrofos acoplando-se a receptores específicos presentes na membrana.

Sabe-se que diversos outros fatores podem estimular a síntese e a liberação de PRL, como o TRH (hormônio liberador de tireotrofina), VIP (peptídeo vasoativo intestinal), GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina) e GABA (ácido gama-amino-butírico). Além disso, outros agentes também podem influenciar a secreção, como estrogênios, serotonina, opióides, histamina, vasopressina, neurotensina, substância P, peptídio histidina-metionina.

A secreção de PRL é pulsátil, ocorrendo variações dos seus níveis durante o dia. No entanto, não existe um ritmo circadiano propriamente dito. Os valores circulantes da PRL aumentam durante o sono e diminuem de maneira gradual no período da manhã.

EFEITOS FISIOLÓGICOS

Diversos efeitos têm sido relacionados com os níveis de PRL e são enumerados de 85 a 90 efeitos em diversos animais, principalmente aqueles relacionados à regulação do mecanismo hidroeletrolítico. Em humanos, sua principal função é a estimulação da lactogênese durante o período gestacional e puerpério.

FISIOPATOLOGIA

Quando elevada, a PRL pode estimular a secreção láctea (galactorréia) e provocar distúrbios menstruais. Os mecanismos responsáveis por estas alterações menstruais relacionam-se principalmente a um distúrbio da secreção hipotalâmica de GnRH e conseqüente alteração da pulsatilidade do LH e do FSH.

ETIOLOGIA (TABELA 1)

Causas Fisiológicas

Níveis elevados de PRL são encontrados durante a gravidez, lactação, no recém-nascido, durante o sono, no coito e no exercício físico, estresse e nas primeiras duas horas pós-prandiais. Durante a gravidez, a secreção hipofisária de PRL é estimulada pelos estrogênios placentários.

Causas Farmacológicas

As drogas que estimulam a secreção de PRL apresentam um amplo espectro de aplicações terapêuticas e todas têm em comum o antagonismo à DA (dopamina).

Causas Patológicas

A hiperprolactinemia provocada por tumor hipofisário, denominado prolactinoma, é causa bastante freqüente. Quando o diâmetro do tumor for menor do que 10mm é chamado de microadenoma e quando maior, macroadenoma. São tumores benignos de crescimento habitualmente lento e excepcionalmente podem comprimir as estruturas vizinhas (principalmente o trato óptico), tornando-se motivo de preocupação. ocasionalmente, tumores não secretores de PRL desenvolvem-se dentro ou acima da hipófise e, se grandes, comprimem o talo hipofisário, bloqueando o fluxo de DA do hipotálamo para a hipófise.

Constituem causas também importantes de hiperprolactinemia patológica o hipotireoidismo, onde há aumento dos níveis de TRH e, portanto, estímulo da síntese de PRL e a insuficiência renal, quando o hormônio não é eliminado pelos rins. Na insuficiência da supra-renal desaparece o efeito inibidor dos glicocorticóides sobre a liberação de PRL. Entretanto, em grande parte dos casos não se detecta a causa de elevação de PRL, sendo rotulados como idiopáticos. Postula-se, nesta situação, uma disfunção hipotalâmica crônica.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Entre as manifestações clínicas na mulher, assinalam-se a galactorréia, as alterações menstruais e a infertilidade. A galactorréia é encontrada em 30 a 80% dos casos e, com relativa freqüência, constitui achado de exame. Os distúrbios menstruais são os mais diversos, variando desde alterações de intervalo curto ou longo até amenorréia. A infertilidade decorre, sobretudo, do estado de anovulação crônica.

Em fases mais avançadas há redução conseqüente dos níveis de estrogênios com diminuição do trofismo dos genitais, existindo útero reduzido nas suas dimensões, vagina seca e atrófica. Poderá suceder também tardiamente o aparecimento de osteoporose.

Na existência de macroadenoma hipofisário são comuns a cefaléia e as alterações decorrentes da compressão de estruturas vizinhas pela massa tumoral, como por exemplo o comprometimento de campo visual.

Nos homens, o aumento dos níveis de PRL induz a diminuição dos níveis dos androgênios, a redução da libido, a impotência e poderá surgir também galactorréia com quadros de hipogonadismo e infertilidade.

Tabela 1

Causas de Hiperprolactinemia

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico baseia-se nos dados clínicos e na determinação da PRL basal. No exame físico, deve-se reforçar a pesquisa da galactorréia e do trofismo genital. No início da investigação devem-se afastar outras causas, como gravidez, uso de drogas, hipotireoidismo (pela dosagem de TSH) e insuficiência renal crônica.

Dosagem de PRL

Determinação sérica dos seus níveis basais geralmente feita pela manhã, em jejum e evitando-se o "estresse" da punção venosa, aguardando-se alguns minutos pós-punção para a colheita. Níveis de 5 a 25ng/ml são normais e valores superiores a 100ng/ml são sugestivos de tumores, além de 200ng/ml são confirmatórios.

Métodos de Imagem

A investigação radiológica da sela túrcica, através da tomografia computadorizada ou da ressonância magnética nuclear, quando disponíveis, completa o procedimento diagnóstico nos casos em que há suspeita de tumor. Na impossibilidade destes exames, a radiografia simples de sela pode detectar alterações selares de grande extensão. Nos casos com macroprolactinoma recomenda-se o exame neuro-oftalmológico, bem como a avaliação do campo visual (campimetria).

TRATAMENTO

O tratamento visa a correção de galactorréia, restabelecimento da função reprodutora e menstrual e correção do déficit estrogênico, bem como a prevenção da expansão selar.

Tratamento Clínico

O tratamento das hiperprolactinemias é, sobretudo, medicamento-50. Utilizam-se, em geral, agonistas dopaminérgicos. Com relação aos prolactinomas, a conduta também é fundamentalmente clínica, pois os agonistas dopaminérgicos têm efeito antitumoral.

Os agonistas dopaminérgicos são, em geral, derivados da ergotamina. A bromocriptina e a lisurida têm ação dopaminérgica prolongada. A normalização dos valores de PRL e da função gonadal ocorre na grande maioria dos casos. A regularização dos ciclos menstruais instala-se, via de regra, após dois a três meses de tratamento. Os ciclos tornam-se novamente ovulatórios, com retorno da fertilidade.

Utiliza-se a bromocriptina na dose média de 7,5mg ao dia; entretanto, é necessário que se faça um ajuste individual. Assim, inicia-se o tratamento com pequenas doses (1 ,25mg), durante as refeições, e se necessário vai-se aumentando a dose até que se obtenha a normalização das taxas de PRL. Desse modo, consegue-se diminuir a incidência de efeitos colaterais, melhorando-se a adesão ao tratamento. Recentemente, demonstrou-se que uma única dose diária é tão eficaz quanto a administração de doses fracionadas, sem acarretar maiores efeitos colaterais. As reações adversas mais comuns são náuseas, vômitos e hipotensão postural, cefaléia, cólicas abdominais, entre outras.

A lisurida, também derivada de ergot, age como agonista dopaminérgico e antagônico da serotonina. A dose inicial é de 0,1 a 0,2mg por via oral, após as refeições, devendo-se, posteriormente, adequar a dose para cada caso. Sua eficácia é comparável à da bromocriptina.

Além da queda dos níveis de PRL, os derivados do ergot são também eficazes na redução do volume do tumor.

Nos últimos anos tem sido desenvolvidas novas preparações destes compostos com maior eficácia, ação prolongada e com menor incidência de efeitos colaterais, tais como o pergolide, a carbergolina, o terguride, o Parlodel SRO, o Parlodel LAR, o CV 205-502 (quimagolide), dentre outros. A bromocriptina injetável, Parlodel LAR (Sandoz) é preparado de liberação lenta e, portanto, de efeito prolongado, e é administrada mensalmente por via intramuscular profunda.

Cirurgia

O tratamento cirúrgico fica reservado apenas para os casos sem resposta ao tratamento clínico. Mesmo nos casos de macroadenomas com expansão extra-selar, o tratamento clínico deve preceder o trata-

mento cirúrgico. O risco cirúrgico envolve lesões de estruturas normais da hipófise, em geral com o desenvolvimento de diabetes insipidus e hipopituitarismo.

Radioterapia

A radioterapia é uma alternativa para as pacientes com macroprolactinomas não completamente ressecados cirurgicamente e nos casos de tumores mistos (produtores de GH ou ACTH).

EVOLUÇÃO CLÍNICA

Tempo de tratamento

O tratamento é em geral prolongado, com dose de manutenção efetiva, acompanhando-se por monitorização clínica e pela dosagem de PRL plasmática a cada quatro a seis meses.

A critério clínico, após um período de tratamento longo (um a dois anos) poderá ser tentada a retirada progressiva da medicação.

Gravidez

Sucedendo a gestação, a droga deverá ser suspensa tão logo seja diagnosticada, e o acompanhamento deverá ser clínico. Observando-se a ocorrência de cefaléia e de alterações do campo visual, indica-se campimetria e avaliação neurológica. Os agonistas dopaminérgicos são eficazes mesmo durante a gestação, podendo ser re-indicados nos casos de expansão tumoral.

Anticoncepção

Não há restrição quanto a nenhum dos métodos contraceptivos.