SINONÍMIA Puberdade precoce, precocidade sexual, puberdade precoce verdadeira, pseudopuberdade precoce. CONCEITO É a presença de caracteres sexuais secundários compatíveis com a puberdade em meninas antes dos oitos anos de idade, ou em meninos antes dos nove anos. Em 95% das mulheres o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários ocorre entre 8,5 e 13 anos. CLASSIFICAÇÃO (TABELA 3) A puberdade precoce central ou verdadeira ou ainda precocidade isossexual completa é aquela resultante da ativação prematura do eixo GnRH hipotalâmico-gonadotrofinas hipofisárias-esteróides gonadais. Se o quadro de puberdade precoce ocorre por secreção de esteróides sexuais de origem gonadal ou adrenal, independente do estímulo do GnRH, denomina-se pseudopuberdade precoce ou precocidade isossexual incompleta: pacientes com secreção extra-hipofisária de gonadotrofinas também são enquadradas nesta situação. Finalmente, o termo precocidade contra-sexual ou heterossexual refere-se ao aumento na secreção de androgênios, nas meninas, levando a um quadro de virilização. Quanto às formas isoladas de desenvolvimento puberal precoce, define-se telarca prematura como o desenvolvimento mamário antes dos oito anos, sem outras evidências de efeito estrogênico ou avanço na idade óssea e adrenarca ou pubarca prematura como o aparecimento de pêlos pubianos, axilares ou ambos, sem outros sinais de desenvolvimento puberal ou virilização.
Tabela 3 Classificação da Precocidade Sexual Isossexual Puberdade precoce verdadeira (ou completa)
Pseudopuberdade precoce (ou incompleta) - independente de GnRH hipotalâmico
Formas isoladas de desenvolvimento puberal
Heterossexual
ETIOLOGIA A puberdade precoce isossexual pode ser dividida em três categorias, conforme descrito acima: puberdade precoce verdadeira, pseudopuberdade precoce e as formas isoladas de desenvolvimento puberal prematuro. Na Tabela 3 são citadas as etiologias mais freqüentes para cada categoria. Entre as causas tumorais do SNC, relacionadas com a puberdade precoce verdadeira, os hamartomas correspondem a 15% dos ca-505. Uma causa mais rara é a hiperplasia adrenal congênita, em que o tratamento só e iniciado mais tardiamente, entre 4-8 anos. Após o início da reposição com glicocorticóides, tais meninas podem desenvolver um quadro de puberdade precoce central. No que se refere à pseudopuberdade precoce, a síndrome de McCune Albright representa em torno de 5-6% dos casos e é constituída pela tríade: displasia fibrosa poliostótica, manchas café au lait e disfunção endócrina com puberdade precoce de estrogênios pelos ovários, de forma autônoma. FISIOPATOLOGIA Em todas as formas de precocidade sexual, o aumento na secreção de esteróides gonadais aumenta a velocidade de crescimento, o desenvolvimento somático e a taxa de maturação esquelética, levando ao fechamento prematuro das epífises ósseas e a baixa estatura na idade adulta. Puberdade Precoce Central É caracterizada por um desenvolvimento puberal prematuro normal. Assim, os eventos endócrinos são normais: desenvolvimento da função cíclica do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Na puberdade precoce constitucional ou idiopática nenhuma causa pode ser identificada e o diagnóstico é por exclusão. A idade de inicio, em cerca de 50% dos casos, ocorre aos 6-7 anos; em 25% dos casos, entre dois e seis anos e em torno de 18% com idade inferior a dois anos. Cerca de 10% das meninas com puberdade precoce central apresentam doença orgânica. Grande proporção de casos ocorre por tumores do SNC, incluindo hamartomas, gliomas, neurofibromas, astrocitomas. Outros distúrbios do SNC, que podem dar origem a puberdade precoce, são encefalite, meningite, traumatismo cerebral e abcesso cerebral. É fundamental separar pacientes com patologia central orgânica daquelas com distúrbios idiopáticos. Em muitos casos, as primeiras apresentam sinais e sintomas neurológicos associados, às vezes ocorrendo antes da puberdade precoce. Pseudopuberdade Precoce Ocorre uma secreção autônoma de estrogênios (independente de GnRH), causada por um cisto ou tumor ovariano ou por uma neoplasia adrenal ou, ainda, pela exposição inadvertida a estrogênios exógenos. Os cistos foliculares são a causa mais comum de secreção de estrogênios na infância. Folículos antrais de mais de 8mm de diâmetro são relativamente comuns em meninas pré-púberes normais. Eles podem aparecer e regredir espontaneamente. Ocasionalmente, estes cistos podem produzir estrogênios, aumentar de volume ou ainda serem recorrentes e causar episódios transitórios de aparecimento de sinais de precocidade sexual. Os níveis de estrogênios variam, em geral, mantendo correlação com as alterações de volume do cisto, quando é realizada monitorização ultra-sonográfica. Na síndrome de McCune Albright, observa-se, geralmente, desenvolvimento mamário e sangramento vaginal em meninas com menos de dois ou três anos. Algumas têm ciclos regulares e rápido desenvolvimento puberal, enquanto outras têm sangramento intermitente, que pode não se repetir por meses ou anos. Nestes casos, o ritmo de crescimento e a maturação óssea podem ser normais e a puberdade ocorre na idade usual. Esta síndrome decorre, provavelmente, de defeitos nos mecanismos de regulação celular nos tecidos afetados, que passam a apresentar atividade autônoma. Formas Isoladas de Desenvolvimento Puberal A telarca precoce ocorre, provavelmente, por um aumento transitório na secreção de estradiol ou maior sensibilidade temporária do órgão terminal aos baixos níveis de estrogênios presentes antes da puberdade. É mais freqüente antes dos dois anos e raramente após os4 anos. A ultra-sonografia pode mostrar cistos maiores que 5mm, que desaparecem e reaparecem, geralmente em correlação com o volume uterino permanente pré-puberal. É autolimitada e de caráter benigno. A pubarca ou adernaria precoce ocorrem devido a um aumento prematuro na secreção de androgênios adrenais. É mais freqüente após os seis anos e corresponde a um distúrbio usualmente não progressivo, com desenvolvimento posterior dos caracteres sexuais secundários na idade normal da puberdade. Os níveis de DHEA-S, testosterona e androstenediona são comparáveis aos valores normais em crianças no estágio II de pêlos pubianos. Além disso, a idade óssea e a altura podem estar discretamente avançadas para a idade cronológica. As formas não clássicas da hiperplasia adrenal congênita podem estar associadas à adrenarca precoce, embora a prevalência desta associação não esteja ainda bem estabelecida. DIAGNÓSTICO CLÍNICO O primeiro passo na avaliação diagnóstica é separar as pacientes com distúrbios benignos autolimitados, como a adrenarca ou telarca precoce, daqueles casos com doenças de maior risco. Por outro lado, a distinção entre os tipos de precocidade sexual é algumas vezes complexa, uma vez que os sinais precoces são semelhantes e o diagnóstico etiológico pode ser concluído apenas ao longo da evolução. Os procedimentos diagnósticos podem também ser inconclusivos, tornando-se necessário aguardar ou utilizar procedimentos adicionais. Quando é possível afastar doenças mais graves, a observação é justificada e é improvável que ocorra aumento na morbidade ou que haja comprometimento no prognóstico. A história pode revelar sintomas sugestivos de anormalidade perinatal ou trauma cerebral, infecções prévias, ingestão de ou exposição a estrogênios, ou história familiar positiva. O estabelecimento de uma curva de crescimento (incluindo, se possível, medidas anteriores obtidas com o pediatra) é fundamental para determinar a velocidade de crescimento. Os dados estatísticos devem ser plotados num gráfico de crescimento (Figura 3) e a velocidade de crescimento será calculada como no exemplo a seguir e tabelas 4 e 5. Como o crescimento é regido também por fatores sazonais, estimar em intervalos de oito meses a um ano e um mês.
Outros aspectos do exame físico incluem: estadiamento do desenvolvimento puberal, de acordo com os estágios de Tanner, Figura 4; pesquisa de sinais de virilização e de eventuais lesões de pele tipo manchas café-au-lait; exame da genitália externa que dá indícios do trofismo, isto é, da presença de estrogênios. Além do mais esta condição estrogênica pode ser avaliada pela citologia a fresco, corada pelo azul de toluidina acético a 2 %. A citologia é método prático e direto para avaliação hormonal em crianças. Toma-se lâmina, sobre a qual coloca-se uma gota de solução salina a 0,9 % (soro fisiológico). Adiciona-se o corante e o material colhido da vagina. As células coram-se em azul e os núcleos ficam bem nítidos, o que permite avaliação direta do percentual de células parabasais, intermediárias e superficiais. A pesquisa de massa abdominal ou anexial também deve ser lembrada, assim como a pesquisa de sinais e sintomas tireoidianos. O hipotireoidismo 'está usualmente associado com desenvolvimento puberal retardado mas, ocasionalmente, pode se apresentar como precocidade sexual, galactorréia e cistos ovarianos, secundários ao aumento na secreção de gonadotrofinas. AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA COMPLEMENTAR Os exames complementares incluem: Dosagens Hormonais
Figura 3.
Raios X de Mãos e Punhos Para avaliação da idade óssea (critério de anormalidade: desvio da idade óssea superior a 10% da idade cronológica, em meses). O avanço na idade óssea indica ação de esteróides sexuais sobre o osso, mas não define se por uma puberdade precoce central ou incompleta. Casos de adrenarca precoce podem estar associados a discreto avanço na idade óssea. No hipotireoidismo pode-se encontrar retardo na idade óssea.
Tabela 5 Valores para altura no canal de crescimento de percentil 50 e velocidade de crescimento em cm/ano para meninos e meninas com pico da velocidade de crescimento em tempo médio (13,5 e 11,5 anos) respectivamente
Figura 4- Desenvolvimento puberal feminino – critérios de Tanner. Ultra-sonografia Pélvica Pode ser útil para excluir/confirmar tumores ou cistos, e para determinar os volumes uterinos e ovarianos como um parâmetro adicional de impregnação estrogênica. Na ecografia pélvica a medida do maior eixo uterino acima de 4cm é excelente marcador de puberdade. Na avaliação ovariana, o volume é menos importante do que a detecção de cisto, cujo diâmetro seja maior ou igual a 6mm. Abdominal Na suspeita de pseudopuberdade precoce com virilização ou não, pode revelar a presença de tumor supra-renal. Teste do GnRH A resposta pré-puberal (resposta do FSH superior ao do LH) fala contra puberdade precoce central. Entretanto, em alguns casos de puberdade precoce central idiopática, quando avaliados em fase inicial, a resposta ao teste do GnRH (resposta puberal) sugere fortemente a presença de puberdade central. Tomografia Computadorizada/Ressonância Magnética SNC A confirmação do quadro de puberdade precoce central pressupõe a exclusão de causas orgânicas.
Abdominal Na suspeita de etiologia supra-renal. TRATAMENTO O tratamento das várias formas de precocidade sexual está resumido na Tabela 6.
Tabela 6 Tratamento da Puberdade Precoce Isossexual Puberdade precoce verdadeira
Pseudopuberdade precoce
Heterossexual
Com relação à puberdade precoce central, que corresponde à situação mais prevalente em meninas, os objetivos do tratamento são:
Estes objetivos devem ser considerados quando da seleção de uma paciente para tratamento e a definição do mesmo. Como já foi referido, excluídas as causas de risco vital, em alguns casos é melhor aguardar um período de observação de 6-12 meses antes de concluir pelo início do tratamento. Em outros casos, o tratamento poderá ser imediato. No caso de tratamento clínico, as opções são os análogos do GnRH ou os progestogênios como o acetato de medroxiprogesterona (MPA) ou acetato de ciproterona (CAP). As indicações para o uso dos análogos GnRH são: resposta puberal do LH ao GnRH; avanço rápido em 6-12 meses dos caracteres sexuais secundários, velocidade de crescimento e idade óssea; menarca e início da ciclicidade menstrual em meninas com menos de sete anos. Podem ser utilizados um dos seguintes análogos do GnRH:
Goserelina (Zoiadex depot), SC 3,6 mg/mês Acetato de Leuprolide (Lupron depot), IM 200-500 ug/kg/mês
Triptorelina (Neo-decapeptyl), IM 3,75 mg/mês ou 60 ug/kg/mês
Uma das questões ainda não resolvidas diz respeito ao ganho na estatura final com o uso dos análogos do GnRH. Os estudos de seguimento usando as formulações depot são ainda muito limitados. Os progestogênios tem ação antigonadotrófica menos potente, mas podem ser usados em alguns casos, na impossibilidade do uso dos análogos do GnRH. O MPA pode ser utilizado preferencialmente por via IM, 50 a 2OOmg a cada 2-4 semanas (4-15 mg/kg). O CPA, em casos selecionados, é administrado por via IM, 50 a 200 mg a cada 2-4 semanas (50-100 mg/dia, ininterrupto). EFEITOS COLATERAIS E POSSÍVEIS COLIGAÇÕES DO TRATAMENTO Os análogos do GnRH parecem ser seguros, com base nos dados atuais. Reações alérgicas locais podem exigir a interrupção do uso. As preparações depot parecem estáveis e causam dor mínima à injeção. Não se tem ainda dados sobre a comprovação da fertilidade futura das usuárias. O MPA pode levar a aumento de peso e o CPA a efeitos tipo glicocorticóides, incluindo supressão de ACTH, em doses mais elevadas. SEGUIMENTO A avaliação clínica dos efeitos do tratamento inicial inclui a determinação do peso e altura e estadiamento do desenvolvimento puberal, além da velocidade de crescimento, 3-4 vezes ao ano. Recomenda-se também a avaliação da idade óssea uma vez ao ano. A dosagem do estradiol e a US pélvica para avaliação dos volumes uterino e ovariano bem como presença de cistos devem ser realizadas a cada 3-6 meses. O teste do GnRH pode ser realizado a cada ano. PROGNÓSTICO É bom, nos casos de puberdade GnRH - dependente, idiopática. A criança, precoce no desenvolvimento, amparada no ambiente familiar e convívio social, embora tendendo à baixa estatura, não apresentará seqüelas em sua capacidade reprodutiva. Nos casos de etiologia tumoral, o prognóstico se relaciona à lesão primária neoplásica ou não, se ressecada ou não. O hipotireoidismo tratado leva ao desenvolvimento normal. As alterações supra-renais respondem bem à terapia com corticóides, mas permanece tendência a estatura final baixa.
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